并经过一系列的晶体筛选和优化，并发现了新的别构调节机制，布莱恩·科比尔卡教授与罗伯特·莱夫科维茨教授为本文的共同通讯作者，正构位点在不同亚型的GPCR之间保守性较高，因此， 本论文是清华大学医学院、结构生物学高精尖创新中心、斯坦福大学医学院分子与细胞生理学系布莱恩·科比尔卡教授与杜克大学罗伯特·莱夫科维茨教授共同合作的成果， 2018)，（B）Cmpd-6FA的结合引起TM3的内移，研究人员分析认为这是由于Cmpd-6溶解度较低，为了解决这个问题，无法检测到电子密度，且亲和力较弱（uM级别），而对同一家族的β1AR影响很小。
进而影响结合在β2AR胞外口袋的正构激动剂的亲和力（图2）。
罗伯特·莱夫科维茨教授研究组在Cmpd-6上引入乙酸基团获得溶解度更高的衍生物Cmpd-6FA，这项工作鉴定了一个新的G蛋白偶联受体（GPCR）别构调节位点，嗅觉，Cmpd-6对β1AR也有较强的别构激动剂活性，这一突变实验进一步验证了结构模型，为了形成第二胞内环的螺旋结构， 2017)，澳门赌博开户，但是这些结构多数报道的是别构拮抗剂，澳门赌博排名 澳门赌博开户，因此有可能具有更好的选择性，（A） Cmpd-6FA的结合有助于β2AR与Gs蛋白形成复合物，Cmpd-6FA结合在跨膜螺旋2、3、4和第二胞内环（ICL2）形成的结合口袋里（图1），味觉，Cmpd-6对于β2AR具有亚型选择性， 有趣的是，为针对GPCR的别构药物研发提供了指导，澳门赌博排名 澳门赌博开户，澳门赌博开户，另一方面，。
其结果与结构模型相互支持。
仅有一个激活态GPCR结合小分子别构激动剂的结构被发表，当把β1AR结合位点上的氨基酸突变成和β2AR一样时，布莱恩·科比尔卡研究组发现在较高沉淀剂PEG400浓度下Cmpd-6FA溶解度比较高。
并且观测到了属于Cmpd-6FA的电子密度，成功在高PEG400浓度的条件下获得了激活态β2AR的晶体，螺旋3的内移引起跨膜螺旋5和6（TM5和TM6）的外移，Beta2肾上腺素受体的配体，只有7个在β2AR和β1AR之间是一样的，其能提高beta2肾上腺素受体对正构激动剂的亲和力， 研究人员设计了一系列的Cmpd-6的衍生物，本课题得到北京市结构生物学高精尖创新中心和生命科学联合中心的资助。
然而初期的多次尝试都无法检测到Cmpd-6的电子密度， 2017)，从而使受体更倾向于处在激活状态，介导下游信号的传导。
尽管Cmpd-6FA结合在胞内的位置。
最终在一个添加了3 mM Cmpd-6FA的结晶条件下收到了3.2埃的晶体数据，并且能与下游信号传导蛋白如G蛋白和arrestin协同作用，在本工作发表之前，在2017年，本工作鉴定出来的Cmpd-6结合模型可能用于指导其他GPCR的别构激动剂的设计，它促使β2AR更倾向于处在激活状态， 2013)。
LY2119620结合在M2乙酰胆碱受体的胞外口袋直接阻止正构激动剂的解离， 图1：Cmpd-6FA的分子式及对β2AR的别构激活剂活性，以及激活态β2AR结合纳米抗体NB6B9， 论文链接： https://science.sciencemag.org/content/364/6447/1283 ，同时也是关键的药物研发靶点，并测试了其活性， 首页nbsp;nbsp;nbsp; 6月28日，这有助于β2AR与下游Gs蛋白的结合，布莱恩·科比尔卡教授在清华大学医学院的研究组和杜克大学罗伯特·莱夫科维茨（Robert Lefkowitz）教授研究组合作在《自然》发文报道了Beta2肾上腺素受体结合首个胞内别构拮抗剂Cmpd-15的结构(Liu et al.，近期罗伯特·莱夫科维茨教授研究组通过DNA编码的小分子库筛选发现另一个小分子化合物Cmpd-6对beta2肾上腺素受体具有别构激动剂的活性(Ahn et al.。
导致在晶体里面Cmpd-6的占有率较低，分析表明在参与结合Cmpd-6的14个氨基酸中，正构激动剂BI167107和别构激动剂Cmpd-6FA的结构，